Harrison Ford snýr aftur sem Indiana Jones og Phoebe Waller-Bridge fer með hlutverk guðdóttur hans, Helenu. Mads Mikkelsen fer með hlutverk skúrksins Jürgen Voller sem vill nýta örlagaskífuna til að ferðast aftur í tímann til að ganga frá ókláruðum verkum Hitlers, hvorki meira né minna. Myndin er aðallega tekin upp í Marokkó og Sikiley.
Af stiklunni að dæma virðist Indiana Jones vera tilbúinn að leggja svipuna á hilluna en er dreginn í hinsta ævintýrið. Sjón er sögu ríkari:
